Die Substanzklasse der Penicilline ist nach wie vor ein Eckpfeiler der antimikrobiellen Therapie. Zu beachten gilt dabei aber immer die Möglichkeit einer schweren allergischen Reaktion. Rasche Abklärung und eine exakte Abgrenzung des Terminus Arzneimittelallergie sind daher vonnöten.

Die Penicillinallergie ist ein häufiges und mitunter gefährliches Problem. Immerhin sind nach einer französischen Studie ungefähr 60 Prozent der anaphylaktischen Medikamentenreaktionen auf Penicilline und Cephalosporine zurückzuführen. Allerdings ist der Terminus Medikamentenallergie bei näherer Betrachtung eine weitläufige Bezeichnung, die weit mehr als die klassische Typ-I-Reaktion umfasst.

Unerwünschte Medikamentenreaktionen

In dieser Übersichtsarbeit werden einerseits die verschiedenen unerwünschten Medikamentenreaktionen (Typ-A- bis Typ-F-Reaktionen) und andererseits die Penicillin- und Cephalosporinreaktionen – im Speziellen die Typ-I- und die Typ- IV-Reaktion – beleuchtet. Zur Definition der unerwünschten Medikamentenreaktionen siehe Tabelle 1.
Typ-A-Reaktionen („augmented reaction“, übertrieben starke Reaktion) können pharmakologisch erklärt werden, sind häufig, vorhersehbar und können bei jedem Individuum vorkommen. Sie machen mehr als 80 Prozent aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus und sind im Arzneimittelcodex vermerkt. Üblicherweise sind sie schon vor der Registrierung eines Arzneimittels aus den Zulassungsstudien bekannt: Als Beispiele seien Sedierung durch Antihistaminika der ersten Generation oder palmoplantare Hauttoxizität durch manche Chemotherapeutika angeführt.
Typ-B-Reaktionen (bizarr) sind selten, nicht vorhersehbar, und pharmakologisch nicht erklärbar. Sie bleiben auf dafür empfängliche Individuen beschränkt. Typ-B-Reaktionen machen 13 Prozent aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus. „Arzneimittelunverträglichkeit“ oder auch „Arzneimittelhypersensitivität“ sind Überbegriffe für alle Arten von Typ-BReaktionen, ohne den genauen pathophysiologischen Hintergrund zu berücksichtigen. Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen ohne Beteiligung des Immunsystems sollten als Hypersensitivitäts- oder Unverträglichkeitsreaktionen bezeichnet werden wie zum Beispiel die Aspirinhypersensitivität. Diese Reaktionen wurden früher auch als „Pseudoallergien“ bezeichnet. Gemäß der neuen Terminologie der World Allergy Organisation (WAO) sollte der Begriff „Arzneimittelallergie“ auf Patienten mit einem nachgewiesenen immunologischen Pathomechanismus beschränkt werden. Die Zusätze „sofort“ („immediate“; Typ I, IgE-vermittelt) und „verzögert“ („delayed“; Typ IV, T-Zellen- vermittelt) sollen die zeitliche Dynamik und den wahrscheinlichen immunologischen Hintergrund beschreiben. Die am häufigsten betroffenen Organe bei unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind in absteigender Reihenfolge Haut, Leber, Lunge, Kreislauf, blutbildendes System und Zentralnervensystem. Eine erweiterte Klassifikation von Arzneimittelallergien im eigentlichen Sinn findet sich in Tabelle 2. Das ursprüngliche Klassifikationsschema von Rawlins & Thomson wurde später um vier selten verwendete Klassen erweitert:
Typ-C-Reaktionen (chronisch)
Typ-D-Reaktionen („delayed“, verzögert); zum Beispiel Karzinogenese oder Teratogenese
Typ-E-Reaktionen („Ende der Behandlung“) umfasst unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach dem Absetzen eines Medikaments, zum Beispiel Myokardischämie nach dem plötzlichen Absetzen eines Betablockers Typ-F-Reaktionen („Fehlen des Therapieerfolgs“)

Penicillinallergie – diagnostische Schritte

Der erste diagnostische Schritt ist die Frage, mit welcher Art der Allergie man konfrontiert ist: Soforttypallergien (Typ-I-Reaktionen) sind IgE- vermittelt. Hier ist theoretisch das gesamte Spektrum beginnend mit der milden Hautreaktion (lokale Schwellung, Urtikaria – Grad I) bis hin zur Anaphylaxie (allergischer Schock – Grad IV) möglich. Die Klassifikation nach Ring & Messmer hat sich zur Einteilung der Schwere der Reaktion bewährt (siehe Tabelle 3) (Ring et al., Lancet 1977; 309: 466–469.) Die Mehrzahl der Reaktionen beschränkt sich allerdings auf die milden Grad-I-Reaktionen. Die zweite, häufige Form ist die Spättypallergie (Typ-IV-Reaktion). Sie tritt bei Neusensibilisierung üblicherweise am neunten Tag der Antibiotikagabe auf, bei bereits sensibilisierten Patienten jedoch früher, zumeist bereits nach zwei bis fünf Tagen. Das klinische Reaktionsmuster beschränkt sich auf Hauterscheinungen, im klassischen Fall auf das makulopapulöse Exanthem. Dieses ist meist selbstlimitiert und heilt ohne spezifische Behandlung nach Absetzen des Auslösers ab. Sehr selten sind fixe Arzneimittelexantheme und die schweren kutanen Reaktionen (Erythema multiforme, EEM; Stevens-Johnson-Syndrom, SJS; Toxische Epidermale Nekrolyse, TEN). Das Paradigma einer Typ-IV-Reaktion ist die Tuberkulinreaktion.

Soforttypreaktionen (Typ-I-Reaktion)

Die Pathophysiologie der Typ-I-Reaktionen auf β-Laktam- Penicilline sind durch die Molekularstruktur zu erklären. Anhand einer grafischen Darstellung (siehe Abbildung) werden vier mögliche Reaktionsmuster demonstriert: 1. Reaktion auf den β-Laktam-Ring
β-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine, Monobaktame, Carbapeneme) gehören zu den am häufigsten verwendeten Antibiotika. Die gemeinsame Grundstruktur aller β-Laktam-Antibiotika ist der β-Laktam-Ring (siehe Abbildung: blau), die allergische Reaktion auf den β-Laktam-Ring hat die breiteste klinische Relevanz, da der Patient sowohl auf alle Penicilline, Cephalosporine als auch Monobaktame (z.B. Aztreonam) sowie Carbapeneme (z.B. Imipenem, Meropenem) kreuzreagieren kann. Erfreulicherweise findet sich diese Allergie lediglich bei einem geringen Prozentsatz der Penicillinallergiker, allerdings bei einem Großteil der Cephalosporinallergiker.
Szenario 1: Der Patient reagiert auf ein Cephalosporin. Die Wahrscheinlichkeit einer Sensibilisierung gegen den β-Laktam- Ring ist bei diesem Patienten hoch. Somit ist zu erwarten, dass der Patient auch gegen andere Cephalosporine kreuzreagiert. Theoretisch ist auch eine Kreuzreaktion gegen die Breitspektrumbetalaktame (Carbapeneme und Monobaktame) möglich. Die Literaturangaben dazu sind allerdings widersprüchlich. Trotz dieser theoretischen Kreuzreaktion von Penicillinen mit Cephalosporinen empfiehlt die amerikanische Gesellschaft für Pädiatrie in ihrer neuen Leitlinie die Verwendung von Cephalosporinen als erste Alternative bei einer anamnestischen Penicillinallergie (Pichichero, Pediatrics 2005; 115: 1048–1057). Es ist nicht zu erwarten, dass das Reaktionsmuster zwischen oraler und intravenöser Verabreichung differiert.
Austestung: Der Hauttest besteht zunächst aus dem Hautpricktest, falls negativ gefolgt von einem Intradermaltest mit Penicillin G sowie dem vermuteten auslösenden Cephalosporin. Spezifisches IgE (RAST) sollte in jedem Fall mitbestimmt werden. Weiters besteht die Testung aus den wichtigsten Metaboliten des β-Laktam-Rings: MDM (minor determinant mix) und PPL (major determinant). Diese Testsubstanzen können nach der vor einigen Jahren erfolgten Marktrücknahme durch den Hersteller Allergopharma nun wieder über die spanische Firma Diater bezogen werden.
Interpretation/Provokationstest: Ein positiver Hauttest oder spezifisches IgE bestätigen mit hoher Wahrscheinlichkeit das Vorliegen einer Typ-I-Reaktion. Ein negativer Haut- und Bluttest schließt aber eine Allergie wegen der niedrigen Sensitivität (ungefähr 50 Prozent) nicht aus. Nur ein negativer Provokationstest kann eine Typ-I-Allergie mit Sicherheit ausschließen bzw. ein positiver Provokationstest sie bestätigen. Die Durchführung von Provokationstests ist aufgrund der potenziellen Gefährdung des Patienten ein medizinethisches Dilemma und sollte daher nur an spezialisierten Einheiten durchgeführt werden. Das jeweilige Kosten-Nutzen-Profil ist für den Einzelfall abzuwägen. Es besteht aber allgemeiner Konsens, dass der Erkenntnisgewinn aus der Provokationstestung höher als das mögliche Risiko im Rahmen der erneuten Exposition angesehen wird.
Klinische Relevanz: Nur 20 Prozent der Penicillinreaktionen sind durch Sensibilisierung auf den β-Laktam-Ring zu erklären, somit kann in 80 Prozent der Fälle ein Cephalosporin sicher verabreicht werden. Allerdings reagiert ein Großteil der Cephalosporinallergiker auf den β-Laktam-Ring und nur ein kleiner Teil auf eine Cephalosporin-spezifische Seitenkette (Abbildung 1, gelb). Somit sind bei primärer Cephalosporinallergie in mehr als 60 Prozent Kreuzreaktionen auf andere β-Laktame zu erwarten. Für die Praxis gibt es bei unmittelbarem Behandlungsbedarf die Empfehlung, Cephalosporin in einer Konzentration von 2g/100ml im Intradermaltest unmittelbar vor der Verabreichung zu testen. Tritt binnen 20 Minuten keine Quaddel auf, so ist die Wahrscheinlichkeit, das Medikament zu vertragen, größer als 97 Prozent.
2. Reaktion auf den Thiazolidin-Ring
Der Thiazolidin-Ring (siehe Abbildung: rot) kommt ausschließlich in Penicillin und Aminopenicillin vor. Die Häufigkeit dieser Reaktion ist unbekannt, wahrscheinlich aber deutlich seltener als eine Reaktion auf den β-Laktam-Ring. Ist ein Patient auf diese Struktur sensibilisiert, so reagiert er nur auf Penicillin und Aminopenicillin.
Szenario 2: Der Patient berichtet über eine Reaktion auf Penicillin V. Die Austestung wird wie oben beschrieben durchgeführt. Der Patient zeigt im Hauttest eine positive Reaktion auf Penicillin und Aminopenicillin, nicht aber auf MDM oder PPL (Metaboliten des β-Laktam-Rings), auch nicht auf Cephalosporine. Klinische Relevanz: Alle β-Laktam-Antibiotika bis auf Penicilline und Aminopenicilline können verwendet werden. 3. und 4. Reaktion auf Seitenketten
Penicilline haben typische Seitenketten (siehe Abbildung: grün), die spezifisch für das verwendete Penicillin sind. Die Austestung wird wie oben beschrieben durchgeführt, die Reaktion beschränkt sich auf das spezifische Penicillin.
Klinische Relevanz: Bei Sensibilisierung gegen eine molekülspezifische Seitenkette sind keine Kreuzreaktionen zu anderen β-Laktamen und Penicillinen zu erwarten. Am häufigsten kommen Sensibilisierungen gegen das Aminopenicillin Amoxicillin vor. Eine Kreuzreaktion auf Penicillin G oder V oder andere Cephalosporine ist nicht zu erwarten.
Cephalosporine haben ebenfalls typische Seitenketten (siehe Abbildung: gelb), die spezifisch für das verwendete Cephalosporin sind. Die Austestung wird wie oben beschrieben durchgeführt, die Reaktion beschränkt sich auf das spezifische Cephalosporin.
Klinische Relevanz: Bei Sensibilisierung gegen eine molekülspezifische Seitenkette sind keine Kreuzreaktionen zu anderen Cephalosporinen, β-Laktamen oder Penicillinen zu erwarten.

Spättypreaktionen

Die Typ-IV-Reaktion als Spättypreaktion auf Penicilline ist pathophysiologisch durch eine zellvermittelte Reaktion auf die Molekularstruktur des Antibiotikums oder eines Metaboliten zu erklären. Zur Abklärung wird ein Epikutantest (Patchtest) durchgeführt, wobei das Penicillin in der verwendeten Verdünnung in eine Kammer aufgebracht und über 24 Stunden belassen wird. Die Ablesung erfolgt nach 24, ein zweites Mal nach 48 Stunden bzw. nach 48 und 72 Stunden. Wichtig ist, dass eine Ekzemreaktion an Stellen einer Prick- oder Intrakutantestung nach >24 Stunden auch typische Zeichen einer Typ-IV-Reaktion sind. Bleibt der Hauttest – wie bei den Typ-I-Reaktionen beschrieben – negativ, so sind auch hier Provokationstests die einzige Möglichkeit, eine Allergie zu bestätigen oder auszuschließen. Ein positives Testergebnis sollte zum Meiden der Substanz führen, eine erneute Gabe des Antibiotikums ist bei einer Typ- IV-Reaktion aber zumeist – bis auf das auftretende Exanthem – harmlos. Bei Anamnese einer schweren kutanen Reaktion wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse sind Hauttests eventuell möglich. Ein Provokationstest darf nicht durchgeführt werden.

Toxische Reaktion auf Aminopenicillin

Die wichtigste Differenzialdiagnose zum makulopapulösen Arzneimittelexanthem auf Amoxicillin ist der toxische „Amoxicillin rash“ bei gleichzeitiger Infektion mit den Herpesviren Epstein-Barr-Virus (EBV) oder Zytomegalievirus (CMV). Diese sind klinisch nicht von einer echten Typ-IV-Allergie zu unterscheiden und führen häufig zur Fehlinterpretation als „Penicillinallergie“. Am einfachsten können diese Reaktionen vermieden werden, indem Aminopenicilline nur verordnet werden, wenn sie wirklich notwendig sind.

Univ.-Doz. Dr. Felix Wantke
2. Medizinische Abteilung/ Lungenabteilung, Wilhelminenspital Wien; Floridsdorfer Allergieambulatorium, Wien

Priv.-Doz. Mag. Dr. Stefan Wöhrl
Abteilung für Immundermatologie und infektiöse Hautkrankheiten, Universitätsklinik für Dermatologie, Wien; Floridsdorfer Allergieambulatorium, Wien